В Rise of the Tomb Raider Лара Крофт отправится в Сибирь на поиски затерянного города, построенного князем Владимиром в XIII веке. Компаньоном девушки станет Иона Майава, уже знакомый по прошлой части серии.
События продолжают сюжетную линию игр Tomb Raider: Legend и Tomb Raider: Anniversary. Действие переносится на неделю назад. Лара исследует записи своего отца Ричарда, который искал Авалон, легендарное место в кельтских мифах, думая, что найдёт там свою пропавшую жену Амелию. Лара отправляется в Средиземное море, где, по записям отца, должен находиться вход в Нифльхейм, один из девяти миров в скандинавских мифах, мир ледяных великанов.
Сюжет вдохновлен реальными боевыми операциями, но лишь одна миссия основана на в самом деле имевших место событиях — захват капитана судна сомалийскими пиратами и последующее уничтожение флибустьеров.
После второй мировой войны единственной мировой державой, обладающей ядерным оружием, были США. Чтобы СССР остался сверхдержавой в борьбе за доминирование на мировой арене, Сталин подготовил ответный ход. Советская экспедиция по поиску месторождений урана обнаружила залежи Элемента-99 (Е-99) (по ошибке названный Гольмием) на небольшом необитаемом острове около полуострова Камчатка. Под руководством учёного Виктора Барисова на острове основали научный комплекс Каторга-12. За свои исследования Барисов был награждён орденом Ленина. Хрущёв, сменивший Сталина, приказал ускорить испытания Е-99. Однако вещество оказалось нестабильным, и в результате катастрофы на острове никто не выжил. СССР засекретил все упоминания о Каторге-12 и закрыл проект. В 2010 году американский спутник-шпион обнаружил радиоактивный выброс в районе Охотского моря. Обеспокоенные молчанием Москвы и опасаясь повторения Чернобыля, в подозрительный район направляется разведгруппа Морской пехоты США. В числе бойцов — Натаниэль Ренко, являющимся протагонистом игры, и его друг Девлин.
Действие происходит в альтернативной реальности, где 12 апреля 2006 года в 14:33 на территории Чернобыльской атомной электростанции, произошёл взрыв неизвестной природы. Случившийся взрыв стал причиной появления так называемой «Зоны», места, внутри которого появляются разнообразные аномальные явления (аномалии). Причины «второго взрыва» на бывшей ЧАЭС — неизвестны, и, желая расследовать эту ситуацию, правительство Украины посылает в Зону войска. Однако военная операция заканчиваются провалом. В итоге, территория Зоны была ограждена, на главных точках подхода были построены блокпосты. Таким образом Зона стала крайне охраняемым объектом. Спустя некоторое время, с территории Зоны начинает приходить информация о мутировавших животных, а также о продуктах аномалий — так называемых артефактах, предметах, которые приобрели уникальные свойства. Желая заработать, смельчаки начали проникать на территорию Зоны, с целью добычи артефактов. Таких людей прозвали «сталкерами». Со временем сталкерство приняло всё больший размах, но исследованными являются только окраины Зоны — попытки проникнуть к её центру заканчиваются неудачей. События игры начинаются 1 мая 2012 года. Во время ночной грозы из-за попадания молнии разбивается грузовик, перевозящий мертвые тела людей. Утром случайный сталкер обнаруживает обломки грузовика, и в ходе их обследования находит единственного выжившего — главного героя. Желая помочь и получить награду, сталкер относит его местному торговцу Сидоровичу. Тот обнаруживает у главного героя татуировку «S.T.A.L.K.E.R.» и КПК с единственной записью: «Убить Стрелка».
Сюжет игры закручен вокруг покушения на короля Фольтеста. Главный герой не смог предотвратить это покушение и упустил таинственного убийцу. Теперь его обвиняют в предательстве и убийстве короля, поэтому Геральту предстоит расследовать преступление, доказать свою невиновность и вернуть репутацию.
