События разворачиваются в викторианском Лондоне 1868 года. Главными героями Syndicate стали близнецы Джейкоб и Иви Фрай, ассасины, которым предстоит объединить уличные банды Лондона для войны со знатью, а также своими давними врагами, тамплиерами. Им предстоит освобождать районы города, убивать конкурентов, помогать союзникам и свергнуть главного тамплиера, Кроуфорда Старрика. Кроме того, герои пытаются заполучить «Плащаницу Эдема», ещё один артефакт древней расы Предтеч.

В сюжетного режима новичкам объясняют взаимоотношения между роботами и их рулевыми на примере главного героя — простого солдата, который из-за стечения обстоятельств должен заменить погибшего пилота элитной машины.

Сразу после завершения основных событий игры Арно, движимый стремлением восстановить справедливость, попадает во мрачный городок Сен-Дени на окраине Парижа. Пока хрупкая Республика укрепляет свои позиции и восстанавливается от потрясений, тревожные знаки тайного заговора увлекают Арно в лабиринт сумрачных катакомб.

Действие происходит в мире, в котором королевство Люцис является самым развитым в технологическом плане. Соседние государства сильно отстали от прогресса из-за длительных боевых действий. Война за кристаллы (редкий и очень могущественный предмет) истощила ресурсы их участников. В один прекрасный день правители подписали мирный договор, однако королевство Нифльхейм нарушило его. Война разгорается вновь. Принц Люцис по имени Ноктис бежит из страны вместе с друзьями, чтобы после дать отпор предателям.