Место действия игры разворачивается на Карибском архипелаге. Предком является новый персонаж, Эдвард Кенуэй — английский капер, пират и ассассин, а также отец Хэйтема и дед Коннора. В наше время главным героем является Аналитик Абстерго Энтертейнмент, который исследует генетическую память Дезмонда Майлса.

Детектив Себастьян Кастелланос потерял все. В том числе дочь Лили. Чтобы спасти ее, он соглашается войти в мир кошмаров и выполнить задание «Мебиуса», тайной организации, которая до основания разрушила его прошлую жизнь. Теперь Себастьяну предстоит проникнуть в жуткий погибающий город Юнион, где даже сам воздух соткан из ужаса, и за каждыми углом поджидает смертельная опасность. Но это последний шанс все исправить. Этот искаженный мир разваливается на части. Будете ли вы противостоять страху лицом к лицу или дойдете до цели, скрываясь в тени? Вам предстоит буквально спуститься в ад и принять бой с отвратительными существами в невероятном жутком мире, чтобы одолеть свои худшие кошмары и вырвать из пасти безумия свою дочь.

В настоящем времени Дезмонд, его отец Уильям, Ребекка Крэйн и Шон Гастингс находят величественный Храм в пещере неподалёку от Нью-Йорка. С помощью «Яблока» Дезмонд активизирует большую часть оборудования, а также таймер, указывающий на важное событие 21 декабря 2012 года. Для того чтобы открыть путь к спасению мира, нужен ключ и четыре источника энергии. Один источник был найден в храме, а местоположение оставшихся трёх неизвестно. В храме, перед вратами, Дезмонд теряет сознание и его подключают к Анимусу, чтобы узнать, где был спрятан ключ.