Действие игры разворачивается в Боливии, которая по игре является крупнейшим поставщиком наркотиков в мире. Поставки контролируются наркокартелем Санта Бланка, мощной организации, чьё влияние дестабилизирует регион. Правительство США обеспокоено ростом влияния наркокартеля. В результате армия Соединённых Штатов отправляет элитный спецотряд «Призраки», чтобы раскрыть связь между наркоторговцами и местным правительством и уничтожить наркокартель.

Действия в игре происходят в государстве Сан-Доминго через 15 лет после событий из сюжетной линии Assasssin's Creed IV Черный Флаг. Вы узнаете историю о беглом рабе, которого зовут Адевале. Впоследствии он станет ассасином и восстанет против рабовладельцев.

Основная история разворачивается вокруг Элой. Она — одна из причин, по которой наша игра рассчитана на синглплеер.

Место действия игры разворачивается на Карибском архипелаге. Предком является новый персонаж, Эдвард Кенуэй — английский капер, пират и ассассин, а также отец Хэйтема и дед Коннора. В наше время главным героем является Аналитик Абстерго Энтертейнмент, который исследует генетическую память Дезмонда Майлса.